Sembra che la fondazione del convento sia da porsi intorno alla metà del XIII sec. quando la contessa Tommasa di Palearia donò ai francescani l’antica chiesa originariamente intitolata a San Siro, concedendo loro di spostarsi in prossimità dell’abitato dove sorgeva la struttura.
Nel corso del ‘300 il convento assunse una notevole importanza come uno dei due poli in cui si andava strutturando urbanisticamente Guardiagrele: il centro civile e politico gravitante intorno a Santa Maria Maggiore, e il centro economico nell’area del mercato, ovvero Piazza San Francesco.
Il conte di Manoppello, Napoleone Orsini fu in quel periodo il principale artefice dello splendore della chiesa: infatti egli nel 1338 vi fece traslare, come dono ai francescani, le reliquie di San Nicola Greco, facendone uno dei santuari più venerati della zona.
Nei secoli successivi la chiesa fu oggetto di ripetuti rimaneggiamenti, culminati con la ristrutturazione settecentesca, a seguito del terribile terremoto del 1706, che ne ha alterato profondamente l’aspetto.
Le parti sopravvissute dell’antico edificio trecentesco sono costituite prevalentemente dalla facciata rivestita da pietre squadrate e regolari e dalla parte bassa del lato destro, fino alla cornice marcapiano.
L’articolato portale d’ingresso principale è caratterizzato da briose decorazioni nell’archivolto, negli stipiti a fasci di colonne e nei capitelli a fogliame ricurvo. Al fianco sinistro della chiesa sono addossati l’elegante chiostro a due ordini e gli annessi monastici, adibiti oggi a sede del comune.
L’interno del tempio, a navata unica rettangolare, presenta uno stile tipicamente barocco con sfarzosi elementi che valorizzano gli spazi.
Accostati ai muri adiacenti all’ingresso, vi sono due confessionali lignei scolpiti risalenti al XVIII sec. Nella controfacciata vi è una lunga iscrizione in latino che ricorda gli avvenimenti storici che hanno interessato la chiesa, posta sotto lo stemma francescano
L'aula è divisa dal coro mediante una struttura di muratura a stucco, davanti alla quale è situato l'altare maggiore. In una teca di vetro al di là del divisorio sono custodite le reliquie di San Nicola Greco che ogni 25 anni lasciano la chiesa in occasione di una solenne processione per le vie della città.
Dall’interno della sagrestia è possibile scendere nei locali sotterranei della chiesa, in cui giacciono elementi architettonici e scultorei in pietra, basi, capitelli, pezzi di colonne, alcuni anche con tracce di policromia, e rilievi scolpiti.
